Biologische klokken, licht, slaap en gezondheid

Gedurende de laatste anderhalve eeuw hebben kunstlicht en de herstructurering van werktijden ons schijnbaar 'bevrijd' van de dagelijkse cycli van licht en donker die de natuur ons geeft. Maar recent onderzoek heeft aangetoond dat deze afscheiding van de natuur aanzienlijke negatieve gevolgen kan hebben, zoals gezondheidsproblemen en sociale problemen. Daarom is er een hernieuwde verbinding nodig met het ritme van de natuur. En dit is een conclusie die ook een grote invloed zal hebben op de architectuur.

Door Russell G. Foster, Professor of Circadian Neuroscience and the Head of Department of Ophthalmology at Oxford University

Onze levens worden geregeerd door tijd: we laten de tijd bepalen wat we moeten doen. Maar de digitale wekker die ons 's ochtends wakker maakt of het polshorloge dat ons vertelt dat we te laat zijn voor het avondeten, zijn onnatuurlijke klokken. Onze biologische klok tikt op de maat van een veel ouder ritme dat waarschijnlijk al vroeg in de evolutie van al het leven is ontstaan. In onze genen, en in de genen van vrijwel al het leven op aarde, zijn de instructies opgeslagen voor een biologische klok met een cyclus van ongeveer 24 uur. Biologische of 'circadiaanse klokken' (circa - ongeveer, diem - een dag) helpen bij het timen van onze slaappatronen, alertheid, stemming, fysieke kracht, bloeddruk en nog veel meer. Onder normale omstandigheden ervaren we een 24-uurs patroon van licht en donker en onze circadiaanse klok gebruikt dit signaal om onze biologische tijd af te stemmen op de dag en de nacht.

Gratis E-book  Daglicht & architectuur  Download ons e-book en lees alles over de effecten van daglicht in onze  gebouwde samenleving en de vuistregels voor het ontwerp en gebruik van gebouwen  voor meer welzijn. E-book direct downloaden

De klok wordt vervolgens gebruikt om te anticiperen op de verschillende eisen van de 24-uursdag en om fysiologie en gedrag van tevoren nauw af te stemmen op de veranderende omstandigheden. Al ruim voordat we gaan slapen, daalt onze lichaamstemperatuur, daalt de bloeddruk, worden de cognitieve prestaties minder en neemt de vermoeidheid toe. Terwijl voor zonsopgang de stofwisseling alvast in gang wordt gezet in afwachting van de verhoogde activiteit wanneer we wakker worden.

Weinigen van ons waarderen deze interne wereld omdat we verleid worden door de schijnbare vrijheid om te slapen, werken, eten, drinken of reizen wanneer we maar willen. Maar deze vrijheid is een illusie; in werkelijkheid zijn we niet vrij om onafhankelijk van het biologische ritme te handelen dat de circadiaanse klok ons meegeeft. We kunnen niet 24 uur per dag met dezelfde efficiëntie presteren. Het leven is geëvolueerd op een planeet waar zich gedurende 24 uur per dag sterke veranderingen in het licht voordoen en onze biologie anticipeert op deze veranderingen en moet ook worden blootgesteld aan het natuurlijke patroon van licht en donker om naar behoren te kunnen functioneren. Toch maken we ons los van de omgeving door ook van onze nachten dagen te maken met behulp van elektrisch licht en onszelf te isoleren in gebouwen die ons beschermen tegen natuurlijk licht. In deze korte uiteenzetting komen enkele belangrijke gevolgen aan de orde van het feit dat we ons in toenemende mate losmaken van de zon.

De dag binnen in ons

Aan de basis van de hersenen, in een structuur die bekend staat als de anterieure hypothalamus, bevindt zich een cluster van ongeveer 50.000 neuronen die bekend staan als de nucleus suprachiasmaticus of scn. Als dit gebied wordt vernietigd als gevolg van een beroerte of tumor, gaat de 24-uursritmiek verloren en wordt de fysiologie willekeurig verdeeld over de dag. De bevinding dat individuele scn-neuronen, die worden geïsoleerd uit alle andere cellen, bijna-24-uursritmes in elektrische activiteit laten zien, toont aan dat de basismechanismen die deze interne dag genereren, deel moeten uitmaken van een subcellulair moleculair mechanisme. Tot op heden zijn ongeveer 14 tot 20 genen en hun eiwitproducten in verband gebracht met het genereren van circadiaanse ritmes. In het hart van de moleculaire klok bevindt zich een negatieve feedbacklus die bestaat uit de volgende reeks gebeurtenissen: De klokgenen worden getranscribeerd en de boodschapper-rna's (mrna's) verplaatsen zich naar het cytoplasma van de cel en worden omgezet in eiwitten; de eiwitten werken op elkaar in om complexen te vormen en verplaatsen zich vervolgens van het cytoplasma naar de kern en beletten de transcriptie van hun eigen genen; de remmende klokeiwitcomplexen worden vervolgens afgebroken en de kernklokgenen zijn weer vrij om hun mrna en daarmee nieuw eiwit aan te maken. Deze negatieve feedbacklus genereert een bijna-24-uursritme van eiwitproductie en -afbraak die de biologische dag codeert.

De oorspronkelijke veronderstelling was dat scn-neuronen gezamenlijk een 24-uursritme aansturen of forceren voor fysiologie en gedrag. De ontdekking dat geïsoleerde cellen van bijna elk orgaan van het lichaam klokgenen/eiwitten produceren in een circadiaans patroon, heeft geleid tot een grote verschuiving in ons begrip. We weten nu dat de scn fungeert als de hoofdtempomaker die de activiteit van alle cellulaire klokken coördineert op een manier die is te vergelijken met de dirigent van een orkest die de timing van de veelvoudige en gevarieerde componenten van het ensemble regelt. In afwezigheid van de scn drijven de individuele cellulaire klokken van de orgaansystemen uit elkaar en raken de gecoördineerde circadiaanse ritmes gedesintegreerd - een toestand die bekend staat als interne desynchronisatie. Interne desynchronisatie is de belangrijkste reden waarom we ons zo akelig voelen als gevolg van jetlag. Alle verschillende orgaansystemen, zoals de hersenen, lever, darmen, spieren enzovoort, werken dan allemaal net op een iets ander moment. Alleen als de interne tijd opnieuw is afgestemd, kunnen we weer normaal functioneren.

Eye illustration from the Daylight and Architecture magazine

Illustratie: Ulrika Nilsson Carlsson

Onze lichaamsklokken verschillen - Genen en hormonen?

"De weinige onderzoeken die zijn uitgevoerd, tonen aan dat latere starttijden voor scholen de alertheid en de mentale vaardigheden van leerlingen tijdens hun ochtendlessen verbeteren. Ironisch genoeg presteren jongvolwassenen beter naarmate de dag vordert, terwijl de prestaties van hun oudere leraren in dezelfde periode achteruitgaan!

Onze lichaamsklokken zijn niet allemaal hetzelfde. Als je 's ochtends alert bent en vroeg naar bed gaat, ben je een 'ochtendmens', maar als je een hekel hebt aan ochtenden en de hele nacht door wilt blijven gaan, ben je een 'avondmens'. Deze termen worden gebruikt om een daadwerkelijk bestaand fenomeen te beschrijven van de voorkeur voor dag of nacht - de tijden waarop je het liefst slaapt of het beste werkt. De voorkeur voor dag of nacht wordt deels bepaald door onze klokgenen. Interessant onderzoek in de afgelopen jaren heeft aangetoond dat kleine veranderingen in deze genen zijn gekoppeld aan de snelle klokken (korter dan 24 uur) van ochtendmensen of langzamere klokken (langer dan 24 uur) van avondmensen. Maar het zijn niet alleen onze genen die onze voorkeur voor dag of nacht reguleren. De slaaptiming verandert aanzienlijk naarmate we ouder worden. In de puberteit veranderen de tijden waarop we naar bed gaan en opstaan: we gaan meestal steeds later slapen en worden steeds later wakker. Deze neiging om later op te staan gaat door tot ongeveer 19,5 jaar bij de vrouw en 21 jaar bij de man. Op dit punt is er een omkering en een en gaan we weer eerder slapen en worden we weer eerder wakker. Op de leeftijd van 55 tot 60 jaar staan we net zo vroeg op als we deden toen we 10 waren. Uit deze en verwante resultaten blijkt dat jongvolwassenen echt moeite hebben om 's ochtends op te staan. Tieners vertonen zowel vertraagde slaap als hoge niveaus van slaapgebrek, omdat ze laat naar bed gaan, maar nog steeds 's morgens vroeg op moeten staan om naar school te gaan. Deze echte biologische effecten worden grotendeels genegeerd als je bijvoorbeeld kijkt naar de tijdsstructuur die tieners op school krijgen opgelegd. De weinige onderzoeken die zijn uitgevoerd, tonen aan dat latere starttijden voor scholen de alertheid en de mentale vaardigheden van leerlingen tijdens hun ochtendlessen verbeteren. Ironisch genoeg presteren jongvolwassenen beter naarmate de dag vordert, terwijl de prestaties van hun oudere leraren in dezelfde periode achteruitgaan! De mechanismen voor deze verandering in de voorkeur voor dag en nacht zijn nog steeds onduidelijk, maar er wordt aangenomen dat de verandering verband houdt met de opmerkelijke veranderingen in onze steroïde hormonen (bijvoorbeeld testosteron, oestrogeen, progesteron) en hun snelle stijging tijdens de puberteit en de daaropvolgende langzamere achteruitgang.

Lichtklokken en alertheid

Een klok is geen klok tenzij deze kan worden ingesteld op de lokale tijd - en de moleculaire klokken binnen de scn worden gewoonlijk aangepast aan (ingesteld door) de dagelijkse blootstelling aan licht rond zonsopgang en zonsondergang die wordt gedetecteerd door de ogen.

Als de klok niet wordt blootgesteld aan een stabiele cyclus van licht en donker, ontstaan er zwervende of 'vrije' circadiaanse ritmes of verstoorde cycli.

Loskoppeling van de zonnedag is gewoon geworden in geïndustrialiseerde samenlevingen en het speciale geval van arbeiders in ploegendiensten zal hieronder worden besproken. In veel gevallende bereiken de krachtige signalen van zonsopgang en zonsondergang ons niet meer. Op intensivecareafdelingen voor kinderen en volwassenen wordt bijvoorbeeld vaak gebruikgemaakt van gedempt en constant licht. Het is te verwachten dat in een dergelijke omgeving circadiaanse ritmes afwijkingen gaan vertonen en gedesynchroniseerd raken. Het resultaat, zoals hieronder wordt besproken in de subparagraaf 'Verstoring van de klok', is een verzwakte gezondheidsstatus van de patiënt. Licht doet meer dan alleen de timing van circadiaanse ritmes regelen - licht heeft ook een direct effect op alertheid en prestaties.

Beeldvorming van de hersenen na blootstelling aan licht vertoont verhoogde activiteit in veel van de hersengebieden die betrokken zijn bij alertheid, cognitie en geheugen (thalamus, hippocampus, hersenstam) en stemming (amygdala). Verder is aangetoond dat een toename in de hoeveelheid licht de concentratie en het vermogen om cognitieve taken uit te voeren verbetert en slaperigheid vermindert. Hieruit volgt dat onvoldoende blootstelling aan licht in een gebouw niet alleen de slaap en de circadiaanse timing verstoren, maar ook de mate van alertheid en de prestaties.

We zullen hieronder op dit onderwerp terugkomen. Ons inzicht in hoe licht de circadiaanse ritmes en alertheid reguleert, is de afgelopen jaren dramatisch toegenomen met de ontdekking van een geheel nieuw fotoreceptorsysteem in het oog.

Deze pas ontdekte fotoreceptor bevindt zich niet in het deel van het oog dat de staven (nachtzicht) en kegels (dagzicht) bevat die worden gebruikt om een beeld van de wereld te genereren, maar in de ganglioncellen die de oogzenuw vormen. De meeste ganglioncellen vormen een functionele verbinding tussen het oog en de hersenen, maar een klein aantal gespecialiseerde ganglioncellen (1 tot 3%) is direct lichtgevoelig en richt zich op die delen van de hersenen die betrokken zijn bij de regulatie van circadiaanse ritmes, slaap, alertheid, geheugen en gemoedstoestand. 

Deze lichtgevoelige retinale ganglioncellen (prgc's) bevatten een lichtgevoelig pigment genaamd Opn4, dat het meest gevoelig is in het blauwe deel van het spectrum met een piekgevoeligheid bij 480 nm - zeer vergelijkbaar met het 'blauw' van een heldere blauwe lucht. Dit lichtdetectiesysteem is geëvolueerd om anatomisch en functioneel onafhankelijk van het visuele systeem te zijn, en evolueerde waarschijnlijk vóór het zicht als de belangrijkste manier om licht te detecteren voor het instellen van dagelijkse ritmes. Opmerkelijk is dat de prgc's nog steeds licht kunnen detecteren om de circadiaanse klok te verschuiven of de alertheid te beïnvloeden, zelfs bij dieren of mensen waarbij de staven en kegels die voor het zicht worden gebruikt, volledig zijn vernietigd en die ook anderszins volledig visueel blind zijn. Dit heeft belangrijke implicaties voor oogartsen die zich grotendeels niet bewust zijn van dit nieuwe fotoreceptorsysteem en de impact ervan op de fysiologie van de mens.

Met het oog op de kleurgevoeligheid van Opn4 kunnen we voorspellen dat blauw licht de meest effectieve golflengte (kleur) heeft voor het verschuiven van circadiaanse ritmes en het waarschuwen van de prikkelsystemen. In alle tot nu toe uitgevoerde onderzoeken is dit het geval gebleken. Blootstelling aan blauw licht 's nachts werkt het effectiefst voor het verschuiven van de timing van de circadiaanse klok, het verminderen van de slaperigheid, het verbeteren van reactietijden en het activeren van gebieden van de hersenen die bemiddelen tussen alertheid en slaap.

Naast het spectrum, werken ook de lichtaspecten timing, duur, patroon en geschiedenis samen om de circadiaanse ritmes en alertheid te beïnvloeden. Met name lichttiming is erg belangrijk. Licht kan het circadiaanse systeem versnellen (eerder naar bed gaan) of vertragen (later naar bed gaan), afhankelijk van de timing van de blootstelling. Als iemand wordt blootgesteld aan zonlicht, zorgt licht rond de schemering voor een vertraging van de klok, terwijl de blootstelling aan licht rond zonsopgang de klok versnelt. Dit vertragende en versnellend effect van licht zorgt dat de scn afgestemd blijft op de zonnedag.

Dergelijke differentiële effecten van licht worden van vitaal belang bij pogingen te begrijpen wat de impact is van jetlags, het werken in ploegendiensten (zie hieronder) of gebouwontwerpen op de slaap-waaktiming. De prgc's zijn niet zo gevoelig voor licht als de staven en kegels, waardoor een korte blootstelling aan licht dat gemakkelijk door het visuele systeem wordt gedetecteerd, niet door de prgc's wordt herkend. Gedempt licht kan echter wel een effect hebben als iemand daar gedurende lange perioden aan is blootgesteld. Zo kan het relatief zwakke licht van bedlampjes en computerschermen (minder dan 100 lux) gedurende meerdere uren meetbare effecten hebben op de klok- en prikkelsystemen en zou het slaapstoornissen kunnen verergeren.

Gezamenlijk bieden deze aspecten van licht - spectrale samenstelling, blootstellingstijd en helderheid - brede klinische en beroepsgerichte toepassingsmogelijkheden en niet alleen voor de behandeling van slaapstoornissen en vermoeidheid, maar ook voor de architectuur van ziekenhuizen, scholen, kantoren, winkelruimtes en woonhuizen.

Verstoring van de klok - Ploegendienst en 24/7 

De introductie van elektriciteit en kunstlicht in de 19e eeuw en de herstructurering van werktijden hebben ons geleidelijk losgemaakt van de 24-uurscycli van licht en donker. Het gevolg was verstoring van de circadiaanse systemen en slaapsystemen. Er is veel geschreven over de effecten van deze verstoring en in het algemeen zijn de effecten duidelijk (Tabel 1, pag. 12). Verstoring van het slaapritme en het circadiaanse ritme resulteren in een vermindering van prestaties: mensen maken meer fouten, zijn minder waakzaam en kunnen dingen minder goed onthouden en bovendien worden hun mentale en fysieke reactietijden trager en zijn ze minder gemotiveerd.

Slaaptekort en slaapverstoring gaan ook gepaard met een reeks metabole afwijkingen, waaronder de glucose-insuline-as. Zo zorgen slaaponderbrekingen bij mensen dat het langer duurt voor de bloedsuikerspiegel is gereguleerd en de insuline kan dalen tot niveaus die worden waargenomen in vroege stadia van diabetes - afwijkingen die door normale slaap ongedaan kunnen worden gemaakt.

Dit soort gevolgen van slaapgebrek - of ontregeling geven aan dat een langdurige verstoring van het slaapritme en het circadiaanse ritme kunnen bijdragen aan chronische aandoeningen, zoals diabetes, obesitas en een te hoge bloeddruk. Bovendien bestaat er een sterk verband tussen obesitas en slaapapneu en dus extra slaapstoornissen. Onder deze omstandigheden is vaak een gevaarlijke positieve feedbacklus van obesitas en slaapverstoring het resultaat.

Slaapgebrek en verstoring van het circadiaanse ritme komen het meest voor bij mensen die nachtdiensten draaien. Meer dan 20% van de werkende bevolking werkt minstens een deel van de tijd buiten de periode van 07.00 tot 19.00 uur.

Lange fases van de menselijke evolutie vonden plaats in fel zonlicht. Dit is echter aan het veranderen sinds het begin van het industriële tijdperk - met gevolgen voor onze gezondheid en psyche die ons nu pas geleidelijk aan duidelijk worden.

Josephine Arendt van de Universiteit van Surrey zegt hierover het volgende: "Vanwege hun snel veranderende en conflicterende blootstelling aan licht en donker en de momenten waarop ze rusten en actief zijn, kunnen werknemers in ploegendienst symptomen vertonen die lijken op die van een jetlag. Maar reizigers kunnen zich normaal gesproken aanpassen aan de nieuwe tijdzone, terwijl het werk-slaapritme van werknemers in ploegendienst meestal niet synchroon loopt met het lokale werk-slaapritme en de lokale tijdsignalen." Zelfs nadat ze 20 jaar hebben gewerkt in nachtdiensten, zullen mensen normaal gesproken hun circadiaanse ritmes niet veranderen in reactie op de eisen van het 's nachts werken. Ondanks de grote verscheidenheid en complexiteit van 'ploegensystemen', is geen enkel systeem in staat geweest de circadiaanse problemen die verband houden met nachtdiensten, geheel te verminderen. De stofwisseling, de alertheid en het prestatievermogen, zijn nog steeds hoog overdag wanneer de werknemer die nachtdienst heeft, probeert te slapen. En 's nachts zijn ze juist laag, wanneer de werknemer zijn werk moet doen. Een niet goed afgestemde fysiologie in combinatie met een slechte nachtrust bij werknemers die nachtdiensten draaien, zijn in verband gebracht met verhoogde cardiovasculaire mortaliteit, een achtvoudig hoger aantal maagzweren en een hoger risico op sommige vormen van kanker. Andere problemen zijn een groter risico op ongelukken, chronische vermoeidheid, overmatige slaperigheid, slaapproblemen en hogere percentages drugsmisbruik en depressie. Werknemers in de nachtdienst zijn ook veel meer geneigd hun baan als extreem stressvol te ervaren.

Dus waarom veranderen werknemers die in de nachtdienst werken, hun klokken niet? Als we door meerdere tijdzones reizen herstellen we toch ook van de jetlag en stelt ons lichaam zich in op de lokale tijd. Het antwoord lijkt te zijn dat de prgc's die het circadiaanse systeem instellen, tamelijk ongevoelig zijn voor licht. De klok reageert altijd op fel natuurlijk zonlicht in plaats van op het gedempte kunstlicht dat veel voorkomt op de werkplek. Veel mensen is dat niet bekend, maar kort na zonsopgang is het daglicht al ongeveer 50 keer helderder dan de normale kantoorverlichting (300 tot 500 lux) en 's middags kan het daglicht zelfs 500 tot 1000 keer feller zijn - zelfs in Noord-Europa. Op die manier zorgt blootstelling aan sterk daglicht op de reis van en naar het werk, gecombineerd met een laag lichtniveau op de werkplek, dat de werknemer die werkt in de nachtdienst, toch wordt ingesteld op de lokale tijd. Op deze manier worden de biologische en sociale tijd in werknemers die nachtdiensten draaien, voortdurend verkeerd afgestemd. Als er echter geen natuurlijk licht is, reageert de klok uiteindelijk op door de mens gemaakt licht. Theoretisch zou deze informatie kunnen worden gebruikt om praktische tegenmaatregelen te ontwikkelen voor de problemen die het werken 's nachts veroorzaakt. De meeste nachtwerkers geven er echter de voorkeur aan om zich niet aan te passen aan een omgekeerde slaap-waakcyclus, omdat zij hun werkvrije tijd met familie en vrienden graag willen doorbrengen met maximale alertheid. Eén suggestie was om individuen te selecteren voor ploegendienst op basis van hun voorkeur voor dag of nacht - 'avondmensen' hebben natuurlijk een betere alertheid op latere uren en zijn betere nachtwerkers, terwijl 'ochtendmensen' zich gewoonlijk beter aanpassen aan vroege ochtenddiensten.

Illustration from the Daylight and Architecture magazine

Illustratie: Ulrika Nilsson Carlsson

Er is toenemend bewijs voor een complexe en belangrijke interactie tussen de verstoring van het circadiaanse ritme of het slaapritme en het immuunsysteem. Ratten die geen slaap krijgen, sterven gemakkelijk aan bloedvergiftiging en bij mensen kan de activiteit van natuurlijke killercellen maar liefst 28% lager zijn na slechts één nacht zonder slaap. Slaapverstoring verandert ook vele andere aspecten van het immuunsysteem, waaronder circulerende immuuncomplexen, secundaire antilichaamreacties en antigeenopname. Cortisol vormt een belangrijke link tussen het immuunsysteem, slaap en psychologische stress. Slaapverstoring en aanhoudende psychische stress verhogen de cortisolspiegel in het bloed. Door een nacht zonder slaap kan de volgende avond de cortisolspiegel stijgen met bijna 50%. 

Hoge niveaus van cortisol werken om het immuunsysteem te onderdrukken, dus overmatig vermoeide mensen hebben meer kans op het krijgen van een infectie. In deze context hebben werknemers die nachtdiensten draaien, een hoger risico op bepaalde soorten kanker en er is veel gespeculeerd over de oorzaak. Met het oog op de aanzienlijke fysiologische stress en het slaaptekort in verband met nachtdiensten, zou een verminderde werking van het immuunsysteem een mechanistische link kunnen vormen met het verhoogde risico op kanker bij nachtwerkers.

Conclusies en perspectieven

In de discussie in dit artikel zijn zowel de biologie van de interne tijd als enkele van de algemene problemen aan de orde gekomen waarmee we worden geconfronteerd als we de rol van slaap en de circadiaanse timing in ons leven negeren. Het is nu duidelijk dat slechte slaap, stemmingswisselingen, verminderde cognitieve prestaties, verminderde communicatieve vaardigheden en een hoger ziekterisico het gevolg kunnen zijn van de eisen van een 24-uurssamenleving. Een van de gevolgen van deze verslechtering van de hersenfunctie is de afhankelijkheid van grote delen van de samenleving van stimulerende middelen overdag en kalmeringsmiddelen 's nachts om het ritme dat normaal door het circadiaanse systeem wordt opgelegd, te vervangen door een ander ritme.

Werken in nachtdiensten is misschien wel het meest extreme voorbeeld, maar we moeten niet voorbijgaan aan het feit dat veel van onze kinderen op scholen, gezondheidswerkers in ziekenhuizen en productie- en bedrijfswerknemers verstoken zijn van natuurlijk licht. Dit zal niet alleen hun kans op verstoring van het circadiaanse ritme en hun slaap vergroten, maar ook een significante invloed hebben op hun cognitie, gemoedstoestand en gevoel van welzijn.

Wij zijn een soort die zich heeft ontwikkeld onder fel licht - zelfs op een bewolkte dag in Europa is natuurlijk licht ongeveer 10.000 lux en op heldere, zonnige dagen zelfs 100.000 lux. Toch leven we in huizen en werken we in kantoren, fabrieken, scholen en ziekenhuizen waar nauwelijks of geen natuurlijk licht binnenvalt en waar kunstlicht vaak rond de 200 lux is en zelden meer is dan 400 tot 500 lux. We leven ons leven in schemerige grotten. De moderne architectuur heeft de kans om de mensheid te bevrijden van de duisternis door licht te brengen onze levens en ons lichaam in staat te stellen het natuurlijke patroon van licht en donker te gebruiken om onze biologie te optimaliseren.

Referenties:

  1. Foster, R.G. & Kreitzman, L. (2004) Rhythms of Life: The biological clocks that control the daily lives of every living thing. Profile Books, London.
  2. Foster, R.G. & Wulff, K. (2005) The rhythm of rest and excess. Nat Rev Neurosci, 6, 407–414.
  3. Foster, R.G. & Hankins, M.W. (2007) Circadian vision. Curr Biol, 17, R746–751.
  4. Rajaratnam, S.M. & Arendt, J. (2001) Health in a 24-h society. Lancet, 358, 999–1005.
  5. Zaidi, F.H., Hull, J.T., Peirson, S.N., Wulff, K., Aeschbach, D., Gooley, J.J., Brainard, G.C., Gregory-Evans, K., Rizzo III, J.F., Czeisler, C.A., Foster, R.G., Moseley, M.J. & Lockley, S.W. (2007) Short-wavelength light sensitivity of circadian, pupillary and visual awareness in humans lacking an outer retina. Curr Biol, 17, 2122–2128.